甘迺迪氏症(脊髓延髓性肌肉萎縮症; SBMA)是一種罕見且嚴重的遺傳性神經肌肉退化疾病，其病理特徵是脊髓、腦幹以及骨骼肌中的下運動神經元逐漸退化，此症狀大多於30~40歲男性患者，發生率約1/300,000，進展至約50歲左右，患者將有咀嚼與吞嚥的問題，最後因週期性的吸入性肺炎造成病人死亡，目前尚無有效藥物治療，所以只能著重於病人物理治療跟復健。安基生技所開發用於治療甘迺迪氏症的First-in-Class創新藥物，AJ201是多年來第一個進入二期臨床的試驗小分子新藥；規劃於美國六個醫學中心進行臨床試驗，預計於2022年底開始收案。

AJ201為口服懸浮液，結合先進噴霧乾燥技術以提升藥物身體可用率。細胞體外及動物體內試驗顯示AJ201之活性藥物成分 JM17具多重藥理機制，包括1)活化Nrf2轉錄因子，有效促進抗氧化及抗發炎能力，2) 活化Nrf1轉錄因子，清除錯誤摺疊及沈積的毒性蛋白，及3) 活化熱休克轉錄因子Hsf1，校正蛋白錯誤折疊。這些研發結果指出AJ201具有治療因蛋白質錯誤摺疊、氧化壓力過高，或神經發炎導致之其他神經退化性疾病的潛力。因此AJ201不但已取得美國食品藥物監督管理局(FDA)及歐洲藥品管理局(EMA)針對甘迺迪氏症之孤兒藥認定(Orphan Drug Designation; ODD)；也已獲得FDA授予針對亨丁頓舞蹈症及脊髓小腦萎縮症之孤兒藥認定。

我們深信以JM17的多重藥理機制，及在臨床試驗一期得到的良好安全性及耐受性結果，AJ201有機會為甘迺迪氏症及其他神經退化性疾病患者，帶來新治療方案的曙光。

評審推薦

1. 新藥AJ201 (JM17)針對目前尚無有效治療的甘迺迪氏症(spinal bulbar muscular atrophy)，不僅可降解突變之雄性激素受體而降低突變蛋白質堆積引起的細胞毒性，亦可針對下游各種細胞反應進行多靶點治療，在細胞模型實驗確實顯示其效果，具創新性。

2. 已成功完成FDA核凖之第一期臨床試驗，顯示其安全性，將邁入第二期試驗（Phase 2a）。

3. 已取得美國FDA授予甘迺迪氏症、亨丁頓舞蹈症及脊髓小腦萎縮症之孤兒藥認定。

 報導原文 (財團法人生技醫療科技政策研究中心)

 

脊髓和延髓肌肉萎縮症(簡稱SBMA或甘迺迪氏症)是一種罕見的X染色體性聯遺傳疾病，因腦幹與脊髓內的下運動神經元退化所致。此病會造成肢體與延髓肌群逐漸無力，影響行走、說話、咀嚼與吞嚥，並可能導致呼吸道併發症。全球約每40,000名男性中就有1名患者，且目前尚無FDA核准之治療藥物。

SBMA的致病機制源於雄激素受體（AR）基因中CAG三核苷酸重複序列異常擴增，導致多麩胺酸（polyQ）片段延長的突變型AR蛋白產生。此突變蛋白累積會造成細胞毒性、氧化壓力增加與慢性神經發炎，最終導致肌肉萎縮與神經元死亡。

AJ201（主成分為JM17）為一種新穎小分子藥物，在 SBMA動物模型中展現改善運動功能與降低突變AR毒性的潛力。分子機制上，JM17可促進突變AR的降解，同時誘導抗氧化酶、蛋白酶體亞單元與熱休克蛋白表現，協助減緩疾病惡化（Bott et al., 2016）。